Par RAQUEL DE LIMA CAMARGO GIORDANO, RENATO MANCINI PERDU, ROBERTO DE CAMPOS GIORDANO, TERESA CRISTINA ZANGIROLAMI & VIVIANE MAIMONI GONÇALVES*

Pourquoi ne sommes-nous pas autosuffisants dans la production de vaccins – et plus largement de produits biopharmaceutiques ?

En juin 2021, nous continuons d'assister, avec regret, à la plus grande crise sanitaire de notre histoire. Il est de notoriété publique que le Brésil dispose d'une structure de vaccination unique au monde, déjà testée à d'autres occasions, le Programme National de Vaccination (PNI)^[I], inséré dans le système de santé unifié, SUS. Cependant, une condition indispensable pour mettre cette machine en marche est la disponibilité des vaccins.

Nous avons de grands parcs mis en place pour la production industrielle d'immunobiologiques à Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz et à l'Instituto Butantan, deux institutions publiques qui sont une source de fierté pour le peuple brésilien - ainsi que d'autres institutions plus petites à travers le pays. Cependant, au milieu de cette pandémie, nous nous retrouvons dépendants de l'importation d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API)^[Ii] ou encore le produit déjà formulé, uniquement pour être embouteillé au Brésil. Ceci malgré le fait que nous avons également des centres d'excellence en recherche fondamentale dans diverses universités et instituts publics, avec la capacité de développer différentes solutions pour ce vaccin.

Le travail de ces groupes se poursuit aujourd'hui, mais transformer ces propositions en un produit disponible pour lutter contre le COVID-19 prendra plus de temps que la plupart des vaccins déjà disponibles et les plus de 100 candidats actuellement en essais cliniques dans le monde. Au moment où nous écrivons ce texte, aucun vaccin développé principalement au Brésil ou avec une technologie nationale n'est en essai clinique de phase III. Ainsi, nous sommes à la merci de politiques erratiques et donc inefficaces et de la capacité productive des autres pays à se procurer des vaccins à l'étranger.

Pourquoi ne sommes-nous pas autosuffisants dans la production de vaccins – et plus largement de produits biopharmaceutiques ? Comment résoudre ce problème de sécurité nationale ? Nous avons interrogé plusieurs acteurs impliqués dans le développement et la production de médicaments biologiques au Brésil pour comprendre cette situation, comme on peut le voir dans les remerciements à la fin de ce texte. Leurs contributions ont été précieuses à cette réflexion. Les idées qui suivent, cependant, sont de la seule responsabilité des auteurs, qui ont cherché à porter un regard transversal sur le problème, en intégrant ses multiples facettes également du point de vue de l'ingénierie et des processus de production industrielle. Nous avons pensé, avec cela, contribuer au débat déjà mené par les GT-Vaccins d'ABC.^[Iii]

L'établissement d'une politique d'État pour la production de vaccins avec une technologie nationale dépendra sans aucun doute de décisions politiques complexes qui abordent les différentes dimensions du problème. Ici, nous évoquons quelques thèmes que nous comprenons comme structurants : la conception d'une chaîne productive verticale ; la question réglementaire; la question du financement, y compris l'utilisation proactive du pouvoir d'achat du gouvernement (ministère de la Santé, MS/SUS) ; transfert de technologie dans le domaine biopharmaceutique, tel que proposé par le programme Partenariats pour le développement productif (PDP)^[Iv]; le problème d'avoir une masse critique de personnel hautement qualifié. Ces idées sont résumées ci-dessous.

La consolidation d'une chaîne productive comme politique de l'État

Il y a eu, dans le passé, des tentatives pour renforcer l'autosuffisance en vaccins au Brésil, comme le Programme national d'autosuffisance en immunobiologie (PASNI)^[V]. Cependant, jusqu'à aujourd'hui, nous n'avons pas été en mesure de mettre en place un système intégré, basé sur des technologies nationales, capable de dominer tout l'arc qui va de la science fondamentale à la technologie industrielle. Au contraire, au cours des dernières décennies, l'approche du transfert de technologie est devenue de plus en plus dominante (comme c'est maintenant le cas avec les vaccins anti-SARS-COV-2 de Butantan et FioCruz). Il y a donc plusieurs goulots d'étranglement à affronter, mais nous pensons que la meilleure façon de les surmonter est de penser le problème de manière systémique : il est nécessaire de consolider un système de science, de technologie, d'innovation et de production industrielle, basé sur Politiques de l'État (et pas seulement du gouvernement) cohérentes et intégrées avec les secteurs de l'économie qui peuvent contribuer à cette tâche.

La production de vaccins exige une structure complexe, allant des groupes scientifiques fondamentaux qui développent de nouvelles propositions d'immunisants aux unités industrielles à grande échelle. Cette chaîne doit être présente dans le pays, même si la sous-traitance de services à l'étranger et l'importation d'intrants se poursuivront probablement à long terme.

Le premier maillon de cette chaîne est constitué par les groupes de recherche hautement qualifiés en biotechnologie in silico biologie moléculaire, planification et analyse de tests in vivo. À cet égard, les universités et les instituts de recherche publics du Brésil disposent déjà d'importantes compétences, établies au cours de décennies de dur labeur. La question ici est le financement, pour maintenir ces groupes et augmenter leur nombre.

Malheureusement aujourd'hui nous avons une très mauvaise situation dans le pays^[Vi], dont le dépassement rapide nous sera indispensable pour ne pas perdre cet héritage intellectuel.

Ces groupes doivent cependant être liés à la séquence de la chaîne. Il doit y avoir un lien entre la recherche fondamentale et le développement et l'amélioration du processus industriel, ce qui permettra une augmentation de l'échelle de production. En d'autres termes, nous pensons qu'il existe un manque d'articulation entre la découverte d'antigènes et l'ingénierie des bioprocédés. Il est nécessaire de concevoir un processus de production à grande échelle, allant de en amont (préparation des intrants, entretien des banques de cellules, parmi de nombreuses autres opérations), en passant par les bioréacteurs (de l'œuf embryonné aux cultures de cellules animales), jusqu'à la en aval (séparation et purification des principes actifs, formulation stabilisante, choix des adjuvants, remplissage des vaccins). Parallèlement, une analyse de la viabilité technico-économique (et des impacts environnementaux aussi, pourquoi pas ?) doit être menée dès la première conception du procédé. Cette articulation, aujourd'hui clairsemée ou inexistante, permettra de revenir aux étapes initiales de développement lorsque cela sera nécessaire, dans un processus interactif pour augmenter la production, la stabilité, la qualité et la rentabilité. Cela inclut les retours d'expérience entre les spécialistes des processus et de la biologie moléculaire, voire « retourner à la planche à dessin » pour recréer un clone afin de répondre aux caractéristiques qui seront importantes pour le traitement industriel des API. Ces éléments font partie du quotidien des entreprises produisant des médicaments et des vaccins dans le monde. Ce n'est pas un hasard si plusieurs vaccins contre le SRAS-CoV-2 actuellement utilisés, ou qui seront approuvés dans peu de temps, proviennent de grandes sociétés pharmaceutiques alliées à des sociétés de biotechnologie, dont la vision intégrée de ces étapes permet des progrès rapides dans le développement de la technologie. .

De plus, avant d'atteindre le procédé industriel, il est nécessaire de produire des lots pour essais cliniques dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication, étape intermédiaire essentielle qui nécessite que le bioprocédé soit déjà défini, pour qu'il puisse ensuite être mis en œuvre dans des laboratoires spécialement construits et fonctionner à un coût élevé, en utilisant un environnement de qualité solide et des investissements exigeants dans les validations de processus et les tests analytiques^[Vii].

L'expérience internationale indique qu'il est nécessaire d'articuler plusieurs de ces étapes avec plusieurs agents. Ce n'est normalement pas le producteur final qui les exécute seul. La sous-traitance de services de fabrication (CMO, pour manufacturing contracting organizations) et de services de recherche (CRO, research contracting organizations) est une pratique courante dans ce domaine. Ainsi, une politique d'État doit nécessairement inclure l'incitation à la nucléation d'entreprises nationales de ce type.

D'autre part, la production elle-même exige des intrants et des services qui peuvent, dans une large mesure, être fournis par des petites et moyennes entreprises, y compris start-ups e spin-offs. Les services et les produits peuvent être contractés auprès de ces entreprises, avec l'encouragement du gouvernement par le biais de clauses de participation nationale dans les contrats gouvernementaux, par exemple. Les tests analytiques, les intrants très spécialisés (comme les résines, les membranes, les réactifs), sans oublier les équipements (aussi bien pour les unités de production que pour les analyses) sont désormais essentiellement importés, et ce tableau doit être progressivement modifié. Nous croyons qu'un obstacle majeur ici peut être d'avoir du personnel qualifié. Il est nécessaire d'organiser un environnement attractif pour le personnel que nous formons dans nos universités publiques – et qui, bien souvent, a du mal à se placer sur le marché. Nous devons attirer des cerveaux, des hommes et des femmes brésiliens qui ont cherché des opportunités à l'étranger, ainsi que des professionnels étrangers qualifiés.

Un programme gouvernemental qui stimule et finance des groupes et des entreprises pour faire de l'ingénierie, peut-être dans une conception qui s'inspire de l'expérience des PDP - mais avec une garantie de continuité (sans interruptions judiciaires), nous le répétons, en tant que politique de l'État - ​peut être une solution pour aider à combler cette lacune. Il existe déjà des expériences consolidées dans ce domaine, comme par exemple le programme PIPE-FAPESP de financement des petites entreprises de haute technologie, qui peuvent être constituées. C'est principalement dans cet environnement que se trouvent les meilleures opportunités pour le Brésil de développer des plates-formes technologiques innovantes, ouvrant la possibilité à la proposition et peut-être au développement rapide de solutions nationales à nos défis. À quoi aurait ressemblé l'épidémie de Zika il y a des années, si le pays avait même eu une plate-forme technologique en développement rapide pour proposer un vaccin ? De toute évidence, la dimension du problème mondial de la pandémie de COVID-19 nous a donné l'occasion de faire face à la situation des vaccins produits à l'étranger, ce qui ne s'est pas produit avec l'épidémie de Zika, qui s'est limitée aux pays d'Amérique latine, offrant peu de risques aux pays du Nord global. La différence qu'une politique d'État fait dans ce contexte est clairement illustrée par le vaccin d'Oxford. C'est le gouvernement britannique qui a injecté des fonds de recherche pendant des années dans cette université pour le développement d'une plateforme. Le résultat s'est vu dans la pratique, lorsque le Royaume-Uni est devenu l'un des premiers pays à avoir des taux de couverture vaccinale élevés contre le COVID-19.

Le dernier maillon de la chaîne de production est constitué par les unités industrielles. Nous pensons qu'une politique cohérente doit être basée sur la structure de production que nous avons déjà dans les institutions publiques. De toute évidence, des alternatives dans le secteur privé pourraient également être encouragées, en tant que soutien important. De même, le transfert de technologie, qui se poursuivra certainement, ne peut être stigmatisé comme une solution alternative, même s'il ne doit pas être un obstacle au développement national.^[Viii]. Mais nous défendons que le soutien de notre autonomie aura pour colonne vertébrale des instituts publics tels que Butantan et FioCruz. Cependant, la gouvernance de ces institutions doit être modifiée. Certes, ses laboratoires de recherche ont besoin d'être soutenus et élargis (en tant que premier maillon de la chaîne, déjà mentionné). Mais la production a une autre portée, nécessitant agilité et flexibilité administrative. Pour ne donner qu'un exemple, Bio-Manguinhos est aujourd'hui l'une des seize unités technico-scientifiques de la Fondation Oswaldo Cruz. Cela implique la nécessité de se conformer à la loi sur les appels d'offres 8666/93, qui régit les achats du secteur public. La Fondation Butantan a un profil similaire. Ces liens doivent être déliés. L'exploitation d'une usine desservant 8666 devient un exercice ardu d'habileté et d'adaptation. Un effort colossal, qui pourrait se concentrer sur l'amélioration des processus et des produits, doit être investi dans les achats et les appels d'offres pour les travaux, par exemple. Et souvent avec de très mauvais résultats. Une partie de l'anecdote tragique du secteur est l'achat de gants au prix le plus bas, qui, en raison de leurs défauts constants, oblige les techniciens à en utiliser deux qui se chevauchent. Soit la passation de marchés de travaux nécessitant une haute spécialisation, également au prix le plus bas, faite contre la volonté des entrepreneurs, futurs utilisateurs, aboutissant à une offre remportée par une entreprise qui avait des « liens informels » avec des constructeurs déjà poursuivis pour ne pas avoir livré un semblable travailler dans le respect du cahier des charges. Des situations dantesques qu'il faut dépasser avec une reformulation de la législation. Tout comme il est insensé d'utiliser la loi 8666 pour des activités de recherche dans les universités et les instituts publics, il n'en est pas de même de l'utiliser pour des achats industriels. Il en va de même pour les processus d'importation de matériel pour la recherche. Une refonte urgente du cadre juridique est nécessaire. C'est mortel pour les projets et pour la compétitivité de devoir attendre, parfois des mois, un réactif indispensable à la recherche.

D'autre part, la structure administrative des instituts publics, au moins en ce qui concerne les secteurs de production, doit être modifiée. Il existe déjà des propositions mûries par la communauté de l'industrie, comme la transformation de Bio-Manguinhos en une entreprise publique^[Ix], entièrement contrôlé par l'État. Cette discussion doit être approfondie de toute urgence.

La question réglementaire

C'est une question très sensible. L'Anvisa joue sans aucun doute un rôle essentiel pour garantir la qualité des produits proposés à la population, et personne ne peut défendre un assouplissement des critères qui pourrait nuire à cette mission. D'autre part, nous pensons que, dans le respect de ces critères, l'action de cette agence devrait également s'inscrire dans le cadre de la politique nationale pro-vaccins. Cette politique doit être vue de manière systémique, chaque partie étant interconnectée avec les autres. Plusieurs points peuvent être analysés et améliorés. Un exemple est le processus d'accréditation des laboratoires et des unités de production qui travaillent déjà avec des produits similaires, qui pourrait avoir une procédure accélérée.

Par contre, la qualification du personnel de cette agence est notoire. Cependant, il existe des modèles à l'étranger où les agences elles-mêmes disposent de laboratoires de recherche. Lorsque des laboratoires d'excellence ne sont pas disponibles, y compris pour développer des méthodologies, la tendance naturelle est d'adopter des critères conservateurs. Et force est de constater que la politique de « relèvement de la barre » sur ces critères par les agences des pays centraux, sièges des grands groupes pharmaceutiques, peut être une stratégie de contrôle subreptice de la part d'oligopoles.^[X]. Ainsi, un personnel technique d'Anvisa qui mène des recherches de pointe peut être fondamental pour assurer notre politique industrielle souveraine, en tenant compte de manière critique des exigences des agences d'autres pays. Cette proposition mettrait certainement des décennies à se consolider. Dans un premier temps, des accords de coopération avec des laboratoires dans des centres d'excellence d'universités/instituts au Brésil et des stages à l'étranger seraient indispensables, mais à moyen terme, cette évolution du rôle de l'Anvisa, passant d'une agence essentiellement de supervision à la formulation de critères d'analyse et d'évaluation, pourrait être un différenciateur très important pour le pays.

Toute cette question implique une apparente opposition entre « vouloir le meilleur pour le peuple » et le développement d'une industrie nationale. Ce type de défi a été relevé par des pays qui sont aujourd'hui les plus grands fournisseurs d'intrants dans le monde, l'Inde et la Chine par exemple. Et ils sont confrontés au quotidien par des pays de tradition biotechnologique, mais hors de l'axe de l'industrie pharmaceutique occidentale (les big pharma), comme Cuba et la Russie. Les accords de coopération avec ces pays, également dans ce domaine, peuvent être d'une grande valeur. Une possibilité au Brésil serait la constitution d'une sorte de conseil scientifique pour la consolidation des politiques réglementaires, avec la participation de la communauté scientifique nationale.

La question du financement

Le financement d'un parc national de production de vaccins – ou, plus généralement, de produits biopharmaceutiques – est évidemment un point crucial, et relèvera de la responsabilité de l'État. La BNDES a déjà une riche histoire dans la construction de PDP, un programme qui articule des entreprises privées nationales dans des accords de transfert de technologie avec des entreprises étrangères, avec le secteur public à travers Bio-Manguinhos, Butantan, Tecpar et avec le ministère de la Santé, pour la production de produits biopharmaceutiques . Cette expérience d'articulation entre secteurs peut être très importante dans la construction et le financement d'un programme tel que celui présenté ici. Cependant, une grande difficulté a été ressentie en ce qui concerne la continuité des PDP lorsque les gouvernements changent – ​​d'où l'importance d'avoir un programme d'État et non gouvernemental.

Un point crucial dans ce cadre est le rôle des marchés publics. Le SUS est le principal acheteur de médicaments et d'immunobiologiques. Le pouvoir d'achat du gouvernement est donc un élément central pour le soutien économique de toute cette construction. Une conception qui a pour seul objectif le prix le plus bas peut, en apparence, être préférable du point de vue des comptes publics, dans une vision économiste libérale. Cependant, il faut comprendre qu'il appartient à l'Union de pérenniser le système. La garantie d'achat de produits nationaux, à un prix équitable, quelles que soient les tentatives de dumping fabriqués par des producteurs étrangers, est l'élément qui donnera de la stabilité à une proposition d'autosuffisance^[xi]. Il y a déjà eu des situations dans lesquelles l'absence de cette politique par le ministère de la Santé a conduit à l'échec d'entreprises indigènes – un exemple notoire est l'insuline recombinante nationale. Aujourd'hui, la même insécurité plane peut-être dans l'air pour les entreprises PDP. Cette erreur ne peut pas être répétée ; il y a un besoin de financement gouvernemental pour consolider un domaine complexe comme les vaccins. Et l'une des formes de financement est la garantie d'achat à un prix équitable. Comment construire une tarification transparente et efficace ? Encore une fois, l'ouverture de telles décisions en commission avec la participation de la communauté technique et scientifique, de la représentation institutionnelle des pouvoirs exécutif et législatif, de la société civile organisée, peut être une voie intéressante pour traiter ce problème crucial.

Le financement des essais cliniques, dont la planification et l'exécution sont déjà dominées au niveau national, est un autre point important. Les essais de la phase initiale, peut-être même de la phase I, pourraient également être soutenus par des agences de financement de la recherche telles que la FINEP/CNPq et les FAP, tandis que les phases II et III pourraient avoir des sources de financement étatiques à la BNDES, et éventuellement à la FINEP.

Des personnes qualifiées

Il serait redondant d'insister sur l'importance d'avoir une masse critique de scientifiques, de techniciens et de chercheurs des domaines les plus divers qui interagissent dans cette industrie transversale. Du domaine médical au domaine pharmaceutique, de l'ingénierie aux statistiques, de la biochimie à la bioinformatique. Nous avons un nombre considérable de centres de formation au Brésil, aux niveaux du premier cycle et des cycles supérieurs, mais nous constatons que beaucoup de ces personnes ne travaillent pas dans des entreprises de biotechnologie industrielle axées sur la santé humaine.

En plus de chercher à consolider ces centres de formation, il faut les agrandir, approfondir les programmes d'échanges, rapatrier les cerveaux et attirer les talents de l'étranger. Le chemin des pierres est connu, mais il manque une politique cohérente qui, depuis des décennies, favorise le développement de ces cadres. La mise en œuvre même d'un programme d'État pour la consolidation de l'industrie immunobiologique nationale sera un stimulant dans ce sens, y compris la nucléation de nouvelles entreprises de haute technologie, dont la présence peut être une exigence dans les propositions soumises à ce programme.

Enfin, nous pensons que les grandes crises peuvent générer de grandes opportunités. La réindustrialisation du Brésil, après une période tragique de notre histoire, pleine de revers, peut et doit englober des domaines de haute technologie, avec des systèmes de production socio-environnementaux corrects. Notre attente est que la prise de conscience se répande à l'échelle nationale de l'importance d'avoir inclus dans ce processus de réindustrialisation un parc de production biopharmaceutique, un secteur qui peut adhérer à des concepts de production durable, générant des vaccins non seulement pour le Brésil, mais aussi pour l'exportation, notamment pour les voisins d'Amérique latine. , pour les pays du Sud et demain pour la planète entière. Un rêve rêvé ensemble, qui saura un jour devenir réalité.

PS Les auteurs sont immensément reconnaissants de l'attention que des spécialistes hautement respectés nous ont accordée lors de longues interviews. Évidemment, les idées présentées ici sont de la seule responsabilité des auteurs, mais la contribution de ces collègues a grandement enrichi notre vision du sujet. Nous sommes donc reconnaissants au Dr. Antonio Barbosa, Bio-Manguinhos; Prof. Jorge Kalil, FM-USP ; Prof. Leda Castilho, Coppé-UFRJ ; médecin Luciano Vilela, Biomm ; médecin Pedro Palmeira, consultant pour des entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques ; médecin Thiago Mares Guia, Bionovis.

*Raquel de Lima Camargo Giordano est professeur principal au Département de génie chimique de l'UFSCar.

*Renato Mancini égaré est chercheur scientifique à l'Institut Butantan.

*Roberto de Campos Giordano est professeur principal au Département de génie chimique de l'UFSCar.

*Teresa Cristina Zangirolami est professeur principal au Département de génie chimique de l'UFSCar.

*Viviane Maimoni Gonçalves est chercheur scientifique à l'Institut Butantan.

notes

[I] Le PNI a été créé en 1973, donc avant même la création du SUS par la Constitution de 1988, à laquelle il a été rapidement intégré. Ce programme a réalisé de grandes réalisations au fil des ans, telles que la campagne nationale de vaccination contre la méningite à méningocoque de 1975, lorsqu'elle a réussi à vacciner 9 millions de personnes en seulement quatre jours dans la région métropolitaine de São Paulo, et l'élimination de la poliomyélite au Brésil, dont le dernier cas a été enregistré en 1989.

[Ii] L'ingrédient pharmaceutique actif est la substance fondamentale du produit pharmaceutique ; dans le cas des vaccins viraux, il s'agit d'une molécule, virus inactif, virus atténué ou vecteur viral, après sa production et sa purification à l'échelle industrielle.

[Iii] Vaccins pour le Brésil. Groupe de travail de l'Académie brésilienne des sciences. Avril 2021. Disponible sur : http://www.abc.org.br/

[Iv] Les partenariats pour le développement productif, PDP, font partie d'un mécanisme de politique industrielle visant à élargir l'accès aux médicaments stratégiques et/ou coûteux pour le SUS, favorisant le développement national pour réduire les coûts d'importation. Le ministère de la santé signe des accords avec des laboratoires privés pour transférer la technologie de production aux laboratoires publics. Pendant la période de transfert, le gouvernement garantit aux laboratoires privés l'exclusivité de l'achat. A la fin de la période, le laboratoire public devient détenteur de la technologie et devient producteur et fournisseur du SUS.

[V] PASNI a été créé en 1986 pour faire face à une énorme crise dans la production de produits immunobiologiques au Brésil. Le programme a permis la récupération des instituts publics dans le but de rendre le pays indépendant dans la production de sérums et de vaccins d'ici 1990, en investissant dans l'acquisition d'équipements, l'adaptation des installations et la modernisation des processus de production (Ibañez, Wen, Fernandes. Self- suffisance dans la production d'immunobiologiques et la création du Centre de Biotechnologie de l'Institut Butantan. php?script=sci_arttext&pid=S2007-3&lng=en).

[Vi] Après une augmentation significative des dépenses de R&D du CAPES, du CNPq et du FNDCT à partir de 2004, atteignant un peu plus de 13 milliards de R$ en 2015, l'estimation de l'exécution budgétaire fédérale pour soutenir la recherche scientifique et technologique au Brésil a chuté à un peu plus de 2 milliards de R$ en 2020, remontant à des valeurs inférieures à celles de l'année 2000 (Koller, P. Investissements fédéraux en recherche et développement : estimations pour la période 2000-2020, Note technique 56, Diset-Ipea. Disponible sur : http:// .ipea.gov.br/bitstream/11058/9656/1/NT_56_Diset_Investimentos%20federais%20em%20pesquisa%20e%20desenvolvimento.pdf)

[Vii] Beaucoup a été dit dans le sens où le problème serait le manque de sites de production dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication, sans considérer qu'avant cela il faut que le processus de production soit développé (en plus de l'ABC précité, note 4, voir aussi https://www12.senado.leg.br/noticias/infomaterias/2021/02/vacinas-brasileiras-lutam-para-ir-alem-da-pesquisa-basica)

[Viii] Si, d'une part, le transfert de technologie est une option pour répondre plus rapidement au PNI, puisque le produit, d'abord embouteillé puis en vrac, est importé au cours du processus, d'autre part, le temps de réalisation du transfert et l'Investissement les ressources doivent être soigneusement évaluées par rapport à la possibilité d'appliquer les mêmes ressources au développement technologique local. De plus, le temps nécessaire pour effectuer le transfert ne peut pas être si long que la technologie ou le produit soit obsolète à la fin.

[Ix] Cette proposition est détaillée dans Silva, Soares, De La Veja, Lacerda. Innovation dans la gestion publique : la construction de l'entreprise Bio-Manguinhos, Porto Alegre : Bookman, 2017.

[X] Des méthodes ou des équipements plus sensibles sont constamment adoptés par les grandes entreprises, souvent avec des investissements élevés, sans nécessairement avoir une corrélation avec la qualité du produit, puisque la détection de 0,1% en plus ou en moins d'une impureté, par exemple, peut n'avoir aucun impact sur l'efficacité du produit. Ainsi, les grandes entreprises finissent par faire pression sur les organismes de réglementation pour qu'ils adoptent des critères de plus en plus stricts qu'eux seuls peuvent suivre.

[xi] En 1995, le vaccin importé contre l'hépatite B coûtait 8,00 dollars la dose. Cette année-là, le vaccin brésilien contre l'hépatite B, le premier vaccin recombinant produit en Amérique latine, a commencé à être testé dans un centre de santé de l'USP et, après environ cinq ans, le prix du vaccin importé est tombé à 0,50 dollar, tandis que le le coût estimé de production du vaccin national était de 0,35 USD (Cerqueira Leite RC, Tendências/Debates, Folha de São Paulo, 11 novembre 2001)